TAKEDA 公司在日本推出 ZACRAS 和新剂量 AZILVA Takeda Pharmaceutical 公司宣布 Zacras(R) 和 Azilva(R) 现今在日本面市，用于治疗高血压病，前者是阿齐沙坦/苯磺酸氨氯地平固定剂量复方片剂，后者是阿齐沙坦 10 mg 片剂。Zacras 每日一次经口服用，拥有高剂量（20 mg 阿齐沙坦/ 5 mg 氨氯地平）和低剂量（20 mg 阿齐沙坦 / 2.5 mg 氨氯地平）两种规格。已经在售的 Azilva 片剂有 20 和 40 mg规格，10 mg 片剂属于新的剂量规格（Takeda Pharmaceutical 新闻稿）。 FDA 批准 LYMPHOSEEK 用于头颈部癌症 FDA 批准了 Navidea Biopharmaceuticals 公司扩大使用 Lymphoseek(R) (锝Tc 99m tilmanocept) 注射剂的适应症，用于指导口腔鳞状细胞癌患者头颈部癌症的前哨淋巴结活检。Lymphoseek 成为首个且 FDA 唯一批准的用于检查前哨淋巴结的放射性药品申请，即将上市。本次申请是按快速通道和优先评审资格批准的。Navidea 公司的 NEO3-06 前瞻性 III 期研究表明，与现行金标准的多级淋巴结清扫和病理检查相比，Lymphoseek 能正确识别病理阳性淋巴结患者，具有统计学意义，这些数据支持了其获批（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00911326）。这些发现表明 Lymphoseek 准确识别出待评估试验受试者中的前哨淋巴结，或许能预测淋巴结总体病理状况。此外，试验中对受试者的癌症阳性淋巴结实施多级清扫，使得每例患者平均切除 38 个淋巴结，而 Lymphoseek 平均切除 4 个淋巴结，大大降低了行前哨淋巴结活检的头颈部癌症患者的潜在并发症率。Lymphoseek 去年首次获批用于乳腺癌和黑色素瘤患者的淋巴绘图。Navidea 公司还有一份 sNDA 正在 FDA 评审，将进一步扩展 Lymphoseek 的说明书，重点是更为灵活和更为长期的使用规范。FDA 给其指定的生效日是 2014 年 10 月 16 日（Navidea Biopharmaceuticals 新闻稿）。 优化 GPR40 激动剂治疗 2 型糖尿病 Amgen Inc 公司的科学家们发表了一篇论文，介绍了对苯基丙酸衍生 G 蛋白偶联受体 40 激动剂 AMG 837 进行优化，制备出治疗 2 型糖尿病的新型临床候选药，如可将任何中枢神经系统不良作用降到最低的 AM-4668。以前报道过 AMG 837 是 G-蛋白偶联受体 40 (GPR40) 的强效选择性激动剂，被选为治疗 2 型糖尿病（T2DM）的临床候选药。GPR40 在大脑内表达，但对其功能了解得不多。治疗 T2DM 时，在胰腺 β 细胞中发现了目标 GPR40。因此，研究人员通过引入更大的极性表面，对其进行优化，降低大脑穿透性，发现了不穿透大脑的 GPR40 激动剂 AM-4468（化合物 10）。AM-4468 属于一种异噁唑，与其母体化合物（ED50: 41-104 nM）相比，活体外较低纳摩尔浓度（ED50: 3.6-36 nM）便是更为强效的人 GRP40 激动剂。该药对各种属动物也表现出良好的药动学。在食蟹猴体内的口服生物利用度、清除率和半衰期分别为 65%、0.04 L/h/kg 和14 小时。此外，大鼠口服 5 mg/kg 后 3 小时的脑/血浆比值仅有 0.02，证明大脑穿透力较低。AM-4468 对心脏 hERG 受体或肝 CYP 酶的活性微弱。人 GPR40 敲入小鼠中，葡萄糖激发前 4 小时口服 10 mg/kg，明显降低了 AM-4468 治疗小鼠的血糖水平，比赋形剂治疗小鼠的葡萄糖曲线下面积低 19%。取自这些小鼠的胰腺胰岛细胞中，药物诱发胰岛素分泌的 EC50 为 55 nM (Liu, J. et al ACS Med Chem Lett 2014, 5(5): 517)。 GLP-1/2 双重激动剂 ZP-GG-72 的首批数据出炉 Zealand Pharma 公司的 ZP-GG-72 是一种高血糖素样肽 1（GLP-1）/高血糖素样肽 2（GLP-2）受体激动剂，代谢性内毒素血症的临床前研究中证明有效，有人认为代谢性内毒素血症会降低 2 型糖尿病的胰岛素敏感性。该药对人 GLP-1 和 GLP-2 受体的 EC50 值分别为 0.33 和 0.65 nM。与此相比，艾塞那肽和利拉鲁肽对 GLP-1 的值分别为 0.004 和 0.026 nM，替度鲁肽对 GLP-1 和 GLP-2 的值分别为 50 和 0.05 nM。小鼠药动学评估显示 ZP-GG-72 的半衰期为 0.3 小时，艾塞那肽、利拉鲁肽和替度鲁肽分别为 1.1、4.5 和 0.6 小时。以 250 和 500 mg/kg 每日皮下注射 2 次，ZP-GG-72 改善了瘦弱小鼠的血糖控制，增加了大肠重量。血糖改善源自 GLP-1 受体的激动作用，而肠道重量增加则是 GLP-2 受体的激动作用所致。与此相反的是，艾塞那肽和利拉鲁肽对大肠重量却没有这些作用，替度鲁肽对血糖控制的活性降低。饮食诱发肥胖小鼠的研究显示相似的效应类型，但 ZP-GG-72 的半衰期延长到 8.8 小时。ZP-GG-72 是当前的临床 GLP-1/GLP-2 协同激动候选药，宜每日用药一次，对这一尚未满足的临床需求，有望成为一个新的治疗方式（Russell, W.S. et al.74th Annu Meet Sci Sess Am Diabetes Assoc (ADA) (June 13-17, San Francisco) 2014, Abst 374-OR）。 FDA 批准 OMIDRIA 用于白内障和眼内晶体置换手术 FDA 已经批准了 Omeros 公司的 Omidria(TM) （OMS-302；酮咯酸氨丁三醇/去氧肾上腺），供白内障或眼内晶体置换（intraocular lens replacement，ILR）期间使用，通过防止术间瞳孔缩小和减轻术后疼痛，以保持瞳孔大小。出自该公司 PharmacoSurgery(R) 平台的首款商业产品，是扩瞳药和抗炎药物的专利复方药，为白内障和其他 ILR 手术期间标准使用的冲洗液再添一员。在关键性试验中，所有患者在术前都使用标准扩瞳药和麻醉药，Omidria 与安慰剂相比，对预防瞳孔缩小及减轻术后疼痛的改善具有统计学和临床意义（2012 年 3 月 14 日和 2012 年 11 月 7 日《汤森路透药物新闻》）。 该公司计划夏末/秋初在美国发布产品，准备工作接近尾声（Omeros News 新闻稿）。 XOMA 推出治疗增生性玻璃体视网膜病的新型抗 TGF-Β MAB XOMA-089 由 XOMA 公司研制，属于一种新型的完全人体单克隆抗体，可中和转化生长因子 (TGF) β-1 和 β-2 配体，拟用于治疗增生性玻璃体视网膜病（PVR），临床前研究评价了其活性。给带有诱发 PVR 的有色家兔玻璃体内注射 XOMA-089，以时间和剂量依赖方式降低了 PVR 的临床分级和严重程度，包括视网膜脱离的严重程度和眼内膜的形成。第 28 天，XOMA-089（5 mg/玻璃体）注射使 PVR 分级降低 64.3%。XOMA-089 减轻了患眼的严重程度，各项试验中均分从 4.5 降到 2.0，从 3.25 降到 1.25。在相同剂量水平，发现单次注射 XOMA-089 抑制 PVR 与每周注射一次 XOMA-089 同样有效。XOMA-089 治疗减轻了视网膜腔隙内的纤维化、退化和剥离。家兔玻璃体液中，XOMA-089 的终末浓度使暴露水平长久保持；而在外周血中，XOMA-089 的峰浓度延迟出现，并且明显低于其他眼睛（Mirza, A. et al. Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando ) 2014, Abst 1121）。 VEDOLIZUMAB 治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病进入美国市场 Takeda 公司的 Entyvio(TM)（vedolizumab, 维多珠单抗）已在美国商售，用于治疗中重度活动性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）成人。此生物制剂用于这些适应症获得了 FDA 批准，5 月份还收到了欧盟的销售许可证（见 2014 年 5 月 21 日和 2014 年 5 月 29 日《汤森路透药物新闻》）。在美国，整联蛋白受体拮抗剂用于有以下情况的中重度活动性 UC 成人：一种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂或免疫调节剂疗效欠佳、无效或不能耐受，或对皮质类固醇疗效欠佳、无效或表现出依赖。对于 CD，维多珠单抗用于有以下情况的中重度活动性疾病成人：一种 TNF 阻滞剂或免疫调节剂疗效欠佳、无效或不能耐受，或对皮质类固醇疗效欠佳、不能耐受或表现出依赖（Takeda 新闻稿）。 TAKELDA 在日本上市 Takeda Pharmaceutical 公司宣布在日本推出低剂量 (100 mg) 阿司匹林和 Takepron(R)（兰索拉唑 15 mg）组成的复方片剂 Takelda(R)。设计新片剂旨在帮助使用低剂量阿司匹林并有胃或十二指肠溃疡史患者预防发生溃疡，将会减轻使用 Takepron 和低剂量阿司匹林患者的药费负担。Takelda 适用于以下情况并有胃溃疡史或十二指肠溃疡史患者减轻血栓和栓塞风险：心绞痛（慢性稳定心绞痛和不稳定心绞痛）、心肌梗死、缺血性脑血管疾病；或者做过冠状动脉搭桥术或经皮腔内冠状动脉成形术（Takeda Pharmaceutical 新闻稿）。 FDA 批准 ELOCTATE 治疗血友病 A FDA 批准了 Biogen Idec 公司的 Eloctate(TM)（[重组]抗血友病因子、Fc 融合蛋白）控制预防出血发作、围手术期管理及常规预防用药，对象是血友病 A 成人。FDA 的批准标志着 Eloctate 在全世界首次获得许可证。Eloctate 治疗此适应症拥有罕用药认定，是首个在体内长时间循环的重组血友病 A 治疗药（见 2010 年 12 月 24 日《汤森路透药物新闻》）。这是血友病 A 的唯一治疗药，每 3–5 天预防性注射一次，降低出血发作频率，为血友病 A 患者提供了延长预防性注射间期的可能。Biogen Idec 公司计划下月开始商售此药。获批根据的是全球 III 期研究 A-LONG 的结果，以及 III 期儿科研究 Kids A-LONG 的中期药动学和安全性数据（ClinicalTrials.gov 标识号分别为 NCT01181128 和 NCT01458106）。开放的多中心 A-LONG 试验对 Eloctate 治疗 165 例年满 12 岁重度血友病 A 复治患者进行了研究。结果表明，研究预防用药组与按需治疗组相比，重度血友病 A 成人和青少年的出血发作次数明显减少，具有统计学意义。此外，98% 的出血发作注射一两次 Eloctate 便得到控制。这项研究评价了个体化和每周一次预防用药减少或预防出血发作，以及按需用药治疗出血发作。个体化用药组中，每例研究受试者开始用的都是每周两次的给药方案。使用受试者的药动学参数调整用药间期（每 3–5 天）及剂量（25-65 IU/kg），目标是维持控制突破性出血发作所需的因子 VIII 最低水平为 1-3 IU/dL 或更高。在这项研究中，每周一次预防用药组的剂量为 65 IU/kg/周。年化总出血率中位数（ABR）或每年出血发作预计次数，个体化预防用药组为 1.6，每周一次预防用药组为 3.6，按需治疗组为 33.6。无受试者对 Eloctate 产生抑制剂。一例受试者出现短暂的阳性中和抗体测试结果，但重复测试时未得到证实。未报告严重血管栓塞或严重过敏反应。常规预防治疗和按需治疗组中，5.5% 受试者报告了不良反应，包括关节炎、虚弱、上腹痛、下腹痛、血管病、心动过缓、胸痛、咳嗽、头晕、味觉异常、冷感、热感、头痛、高血压、关节肿胀、关节痛、操作性低血压及皮疹。每种事件都只发生 2 例或更少。2 例受试者因不良反应退出研究：1 例因皮疹，1 例因关节痛。支持 Eloctate 用于儿童适应症的，是 Kids A-LONG 研究对 38 例 2–11 岁男孩展开的中期安全性和药动学研究结果。这些数据表明，Eloctate 一般可良好耐受，未检测到抑制剂。Eloctate 的半衰期相对延长，与成人和青少年的发现一致。对于2 – 5 岁儿童，与对青少年和成人相比，Eloctate 的半衰期较短，血友病因子清除率较高（按体重调整），因此这一年龄组可能需要更高剂量或更多给药次数。Eloctate 正在其他几个国家审批，包括加拿大、澳大利亚和日本。按照与瑞典 Orphan Biovitrum 公司的合作，Biogen Idec 公司拥有在北美的商业化权利（见 2010 年 2 月 18 日《汤森路透药物新闻》）（Biogen Idec 新闻稿；FDA 新闻稿）。 新型广谱抗菌药得以发现和鉴定 Merck Research Laboratories, WuXi AppTc 和 Kyorin Pharmaceutical 公司的研究人员发表了一篇文论，记载发现和鉴定了一系列新型细菌性 II 型拓朴异构酶（DNA 促旋酶）抑制剂，其作用是广谱抗菌药。该系列中的先导化合物是 AM8191，在活体内和活体外感染模型中表现出强效抗菌活性。最近有报道称，非氟喹诺酮类细菌 II 型拓朴异构酶（DNA 促旋酶和拓扑酶 IV）抑制剂（NTBI）克服了氟喹诺酮类药物的耐药性，因其结合的是促旋酶和 ParC 的不同位点。但很多 NTBI 都有不利的 hERG 结合，会导致 qTC 延长。NTBI 由 8 个原子的交联剂连接芳香杂环左手侧和右手侧组成。本文试图克服心脏不良作用，研究人员在氧杂双环辛烷（oxabiocyclooctane）交联剂的基础上鉴定出一系列化合物，包括 hERG 结合力降低（IC50 >18 mcM）的 AM8191。晶体结构分析表明，借助交联剂位置 7 上的碱性胺与酶的 Asp83 残基发生相互作用，AM8191 与金黄色葡萄球菌 DNA 促旋酶结合。AM8191 使细菌生长迟缓（MIC 0.015-8 mcg/mL），并抑制了 DNA 合成。AM8191 的作用是金黄色葡萄球菌和大肠杆菌促旋酶（IC50 分别为 1.02 和 0.78 mcM）和拓扑酶 IV（IC50 分别为 10.4 和 0.5 mcM）的双重抑制剂。AM8191 表现出不错的药动学。金葡菌鼠生存模型的活体内研究中，AM8191 静脉或口服用药表现出良好的疗效，ED50 分别为 2.5 和 2.2 mg/kg。大肠杆菌模型中也证明了其疗效（ED50 = 23 [iv] 和 85 [po] mg/kg）（Singh, S.B. et al ACS Med Chem Lett 2014, 5(5): 609）。 FDA 批准口服和静脉用磷酸泰地唑胺治疗皮肤细菌感染 Cubist Pharmaceuticals 公司的 Sivextro(TM)（tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺）在美国获批，口服或静脉用药，治疗成人的革兰氏阳性菌急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。Cubist 公司在 2013 年 10 月提交申报，2014 年 3 月获得推荐批准（见 2013 年 10 月 23 日《汤森路透药物新闻》和 2014 年 4 月 1 《汤森路透药物新闻》）。截至 2014 年 2 月，Cubist 公司为磷酸泰地唑胺治疗皮肤和皮肤组织感染申报了 MAA（2014 年 2 月 28 日《汤森路透药物新闻》）。预计 EMA 在 2015 年上半年公布其决定。还在对该药治疗医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎进行研究（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT02019420）（Cubist Pharmaceuticals 新闻稿）。 新型抗病毒药对各种 RNA 和 DNA 病毒性病原体有效 一类新的小分子广谱抗病毒药表现出良好的临床前疗效和耐受性，据报道对各种 RNA 和 DNA 病毒性病原体都有效。该药的靶标是天然免疫转录因子——干扰素调节因子 3 (IRF-3)，此因子对抑制病毒复制和清除感染至关重要。KIN-1160 两个独特的支架都能刺激 IRF-3 活性，对 RNA 和 DNA 病毒性病原体表现出强效抑制，包括一类异黄酮药物和另一种苯并噻唑药物。异黄酮类药物是作为呼吸道病原体的广谱治疗药进行开发的，包括流感病毒、副粘病毒和冠状病毒。先导化合物具有口服生物活性，活体内可良好耐受，临床前感染模型中对流感和鼠肝炎病毒表现出良好的抗病毒疗效。苯并噻唑类物质组成的另一组独特化合物，也成了临床前开发考虑的对象，原因是其具有口服生物利用性和活体内耐受性，并对呼吸道病毒具有广谱疗效，包括登革热病毒和西尼罗病毒在内的黄病毒属及包括巨细胞病毒在内的庖疹病毒。总之，这些天然免疫拮抗剂的首批结果，是广谱抗病毒药开发的一个潜在新靶标（(Bedard, K. et al. 27th Int Conf Antivir Res (ICAR) (May 12-16, Raleigh) 2014, Abst 104）。 类风湿关节炎候选药 BI-638683 在 I 期试验中耐受性良好 实施了一项随机、双盲、安慰剂对照 I 期试验，评价趋化因子 CCR1 受体拮抗剂 BI-638683 的安全性、耐受性、药动学和药效学（Boehringer Ingelheim）（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01195688）。活性治疗组和安慰剂组按 6:2 比例，给健康年轻男性志愿者 (N = 63) 单剂量使用 1-700 mg 的 BI-638683。所有 BI-638683 剂量都可良好耐受，未发生严重不良事件（AE）或重度性质事件。AE 与剂量亦无关，数量或类别与安慰剂无差异。最常见 AE 属胃肠道，BI-638683 和安慰剂组分别发生 10.6% 和 12.5%。BI-638683 血浆暴露量的增加接近剂量 – 线性方式，t1/2 值介于 5 – 15 小时。150-mg 剂量在 2 小时后对 MIP-1-α CCR1 受体的抑制达到 90%；抑制与 BI-638683 剂量直接相关。75 mg BI-638683对 RANTES-诱发 CCR1-依赖基因 CCL2、CLEC5A、RAB7B 和 PPARG 的抑制作用最大。24 小时后高剂量仍对几种基因有抑制作用（Baum, P. et al. Annu Eur Congr Rheumatol (EULAR) (June 11-14, Paris) 2014, Abst THU0128）。 INTERMUNE 公司开发出改善了疗效和安全性的新型吡非尼酮类似物 InterMune 公司的研究人员报道发现了新型吡非尼酮类似物，抗纤维化疗效改善，有望减轻对胃的副作用。 吡非尼酮是获批治疗特发性肺纤维化（IPF）的少数几种抗纤维化药物之一。为了在改善疗效的同时减少用药次数、减轻药费负担和副作用，研究人员通过基于细胞的检测，从抑制成纤维细胞增殖、成纤维细胞分化为成肌纤维细胞到促纤维化细胞因子的合成和释放，调查了一大批有此可能的吡非尼酮类似物。然后再对有希望的所有候选药，进行吸收、分布、代谢和排泄（ADME）、药动学及安全性进行优化。确定了前 2 个候选药 ITMN-30162 和 ITMN-14440 在临床前研究物种中的药物血浆暴露量以及在啮齿动物博来霉素诱发肺纤维化模型中的疗效。基于细胞的检测中，该药的效价改善，如与吡非尼酮相比，转化生长因子 β-1（TGF-β-1）-刺激内皮缩血管肽释放改善高达 > 130 倍，血小板源性生长因子（PDGF）刺激成纤维细胞增殖改善 > 40 倍。小鼠 14 天博来霉素诱发肺纤维化模型中，ITMN-30162 和 ITMN-14440 每日用药一次明显降低了 Ashcroft 评分、肺重量、支气管肺泡灌洗（BAL）细胞计数和 BAL 液中的胶原，还有免疫组化证据证明细胞增殖和成肌纤维细胞蓄积减少。大鼠 28 天博来霉素诱发肺纤维化中，两种候选药使 Ashcroft 评分和胶原染色百分比明显降低，并使非组织中的增殖性基因表达明显减少。总之，ITMN-30162 和 ITMN-14440 的人体估计有效 AUC 提示，以吡非尼酮十分之一的剂量便可取得相当的活性水平，而胃肠道副作用微乎其微，光毒性和非临床药动学提示人体可每日一次或每日两次用药。启动 IND 的开发活性正在进行之中 (Ramphal, J. et al Int Conf Am Thorac Soc (May 16-21, San Diego) 2014, Abst A1953)。

作者：不详　来源：yl34511线路中心研究总院有限公司

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