LONSURF 复方片按计划在日本推出 Taiho Pharmaceutical 公司已经证实口服核苷类抗癌药 Lonsurf(R)（三氟胸苷/盐酸tipiracil；TAS-102）被《全国医保报销价格目录》收录，计划将于 5 月 26 日在日本推出。根据在日本实施的 II 期试验结果，Taiho 公司 3 月份获批在日本首先生产销售，用于不可切除晚期或复发性结直肠癌的适应症（只有标准治疗难以奏效时）（见 2014 年 3 月 24 日《汤森路透药物新闻》）。难治性转移性结直肠癌患者的一项全球性 III 期试验（RECOURSE）表明，TAS-102 组的总生存率（该试验的主要终点）较安慰剂组明显改善（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01607957）。该公司正计划在美国和欧洲寻求监管批准（Taiho Pharmaceutical 新闻稿）。 BMS 公司公布治疗癌症的 PAN-NOTCH 抑制剂 Bristol-Myers Squibb (BMS) 公司研究者鉴定出一种口服 pan-Notch（神经性基因座 notch 同系物蛋白）BMS-983970，拟用于治疗癌症。BMS-983970 对 Notch 1 和 3 的 IC50 值分别为 5 和 8 nM，也抑制了 T 细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）细胞系的增殖，IC50 为 2 nM。BMS-983970 在犬体内的 t1/2 为 14 小时，人肝微粒体和犬肝微粒体 t1/2 分别为 79 和 108 分钟。犬、猴、小鼠和大鼠对 BMS-983970 的口服生物利用度值分别为 80%、74%、62% 和 42%。BMS-983970 治疗对 T-ALL 和实体瘤异种移植模型的疗效稳健，最低有效剂量为 1 mg/kg，每日口服一次。此药的毒性也可以接受（Gavai, A.V. et al 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 1643）。专利文献中以前介绍过该化合物 (WO 2014047374)。 Α-生育酚类似物具备抗血管生成和抗肿瘤活性 韩国一个研究团队介绍了一种新型 α-生育酚类似物治疗癌症的结果。该化合物称为 BJ-1301，是 α-生育酚的一种氨基吡啶类似物，对其抑制血管形成和肿瘤生长进行了试验。天然及合成抗氧化物（包括维生素 E）通过激活生长因子受体（如血管内皮生长因子受体，VEGFR）而对活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生抗氧化活性，随后抑制血管生成，我们对此进行了调查。结果表明合成抗氧化物 BJ-1301 在鸡胚绒毛膜尿囊膜（chorioallantoic membrane，CAM）中抑制了 VEGFR 诱发血管生成及异种移植人肺癌 A549 细胞 CAM 的肿瘤生长。活体内试验中 VEGFR 诱发和肿瘤血管生成及生长抑制效应超过了天然及合成对照剂 α-生育酚 2,2,5,7,8-五甲基-6-羟色烷（PMC）和 SU-4312（一种酪氨酸激酶抑制剂）。该药还抑制了 ROS 的生成，在活体内或活体外的药效都强于α-生育酚 和 PMC。BJ-1301 并未表现出 SU-4312 那样的 VEGFR-2 抑制活性。现已确定这种作用方式是由 NADPH 氧化酶直接活化剂 12-O-十四酰佛波-13-乙酯抑制 ROS 生成所介导的。总之，BJ-1301 抑制了 CAM 模型中的 VEGF 和肿瘤诱发血管生成及肿瘤生长，其部分作用方式也得以确定（Banskota, S. et al Exp Biol (April 26-30, San Diego) 2014, Abst 842.5）。 专利文献中介绍了 BJ-1301 (WO 2013085340)。 抗血小板药 VORAPAXAR 获 FDA 批准 FDA 批准了 Zontivity（vorapaxar）片，用于出现过心脏病发作或患有外周血管疾病患者降低心脏病发作、卒中、心血管死亡风险，减少冠脉血运重建的需要。Merck & Co. 旗下子公司 Merck Sharp & Dohme 出品的 Zontivity，是新一类蛋白酶–活化受体 1（PAR-1）拮抗剂的首个抗血小板药。该药的处方资料包括出血风险相关加框警告，Zontivity 禁用于有过卒中、短暂性缺血发作或颅内出血者（FDA 新闻稿）。 TAISHO PHARMACEUTICAL 公司在日本推出 LUSEFI Taisho Pharmaceutical 公司推出了选择性钠/葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂 Lusefi(R)（鲁格列净；TS-071）2.5 和 5 mg 片剂，用于治疗 2 型糖尿病。该产品的获批根据的是对日本 2 型糖尿病患者实施的一项 III 期研究，证实 Lusefi 单药治疗或与 6 种口服降糖药联合治疗对改善血糖的效果极佳。血糖控制最长维持了 52 周。Lusefi 在整个研究期间还表现出良好的安全性。Lusefi 将由 Taisho Pharmaceutical 综合附属公司 Taisho Toyama Pharmaceutical 和 Novartis Pharma 公司营销（Taisho Pharmaceutical 新闻稿）。 新型组胺 H1/H4 双重激动剂治疗变应性结膜炎 Ora 和 Griffin Discoveries 公司研究人员报道了 2 种结构不相关组胺 H1 和 H4 双重受体拮抗剂，用于缓解变应性结膜炎症状体征。使用结膜变应原激发模型，对比选择性 H4 受体拮抗剂（GD-135）奥洛他定和泼尼松龙（阳性对照剂）及赋形剂对照品，检查了组胺 H1/H4 受体双重作用拮抗剂 GD-134 和 GD-136。使用短豕草变应原致敏的雌性 BALB/c 小鼠，第 0 天和低 17 天给予氢氧化铝局部激发后，分配到 6 个治疗组（每组 n = 9 只；0.1% GD-134、0.1% GD-135、0.1% GD-136、1.0% 泼尼松、0.1% 奥洛他定和赋形剂）。第 18 和 19 天每日给予一次局部治疗，第 20 天每日局部治疗 4 次，第 21 – 24 天每日 2 次局部激发，并接受每日 3 次局部治疗。第 21–24 天激发后进行评价，第 25 天处死动物。在此模型中，选择性 H4 受体拮抗剂无影响，但与所有水平激发相比， GD-134 和 GD-136 明显降低了变应原诱发充血，均超过了两种阳性对照剂。激发结束时奥洛他定使斜视评分明显降低。总之，双重作用 H1/H4 受体拮抗剂治疗变应性结膜炎可能优于传统疗法（Chapin, M.J. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando) 2014, Abst 2482）。 AMD 的新型非维甲酸类治疗药明显降低 RBP4 血浆水平 哥伦比亚大学医疗中心研究人员评价了 BPN-3855 的药动学和药效学，这是一种新型维甲酸类视黄醇结合蛋白-4（RBP4）拮抗剂，拟用于治疗老年性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）。在体外研究中，BPN-3855 在人体、大鼠、犬和小鼠肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性。在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，静脉单剂量使用 BPN-3855 (0.5 mg/kg) 后的全身总清除率较低，稳态时估计表观分布容积较小。表观 t1/2 为 6.3 小时，单剂量口服用药 (5 mg/kg) 的生物利用度为 31%，而第 7 次用后的生物利用度为 43%。单次和多次口服用药后未在尿液中检出 BPN-3855。观察到血浆 RBP4 降低与 BPN-3855 浓度升高之间存在良好相关性。总之，不同结构类型的 RBP4 拮抗剂看似都可良好耐受，并使血浆 RBP4 水平明显降低，值得进一步研究（Racz, B. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando) 2014, Abst 1955）。 皮质抑制素衍生物在试验性 CNV 中展现潜力 科学家们报告了 SMD-02-1001（Sirenas Marine Discovery 公司）的活体外和活体内数据，这种皮质抑制素 A 衍生物拟用于治疗脉络膜新血管生成（CNV）。在活体外研究中，用药对 HUVEC 细胞进行处理以评估增殖，抑制作用的 IC50 为 4.9 nM。SMD-02-1001 对 11 个细胞系（包括人成纤维细胞、血管平滑肌和白细胞）的选择性比对 HUVEC 细胞的选择性 > 1000 倍。此药还在体外抑制了萌发血管形成，其作用与血管内皮生长因子受体 (VEGF) 或 VEGF 受体激酶直接抑制无关。活体内研究中，给氧诱发新生幼仔视网膜病变模型单次注射该药，剂量范围是 0.001 – 10 mcM。该药并未对视网膜新生血管形成显示出抑制作用，但似乎以浓度依赖方式减少了血管闭塞。此外，玻璃膜损伤模型中，SMD-02-1001 (0.001-10 mcM) 治疗明显以浓度依赖方式缩小了病变体积，10 nM 时缩小 3/5，10 mcM 时缩小 2/3。该药还显示出脱靶效应，在肝微粒体中稳定，提示药理学性质不错。SMD-02-1001 有望成为老年性相关黄斑变性的一条全新治疗策略，值得进一步研究（Caballero, S. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando) 2014, Abst 4955）。 TAKEDA 公司的维多珠单抗获 FDA 批准 FDA 批准了Entyvio(TM)（维多珠单抗，vedolizumab）治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD），对象为皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子抑制剂治疗无效的患病成人。第 0、2 和 6 周静脉给予 Entyvio 300 mg，随后每 8 周用药一次。Takeda 公司于 2013 年 6 月提交了 Entyvio 的 BLA。此次申请根据的是 4 项 GEMINI III 期研究的数据（见 2013 年 6 月 25 日《汤森路透药物新闻》）。2013 年 12 月，该药获得批准推荐，FDA 延长了《处方药用户费用法案 (PDUFA)》优先评审生效日，以全面审查 UC 适应症及 CD 适应症（见 2013 年 12 月 10 日和 2013 年 12 月 30 日《汤森路透药物新闻》）。Entyvio 于 3 月份获得 EMA 人用药品委员会（CHMP）肯定性意见，用于治疗中重度活动性 UC 和 CD（见 2014 年 3 月 25 日《汤森路透药物新闻》）（Takeda Pharmaceutical 新闻稿）。 FDA 批准达巴万星治疗细菌性皮肤和皮肤结构感染 FDA 批准了 Durata Therapeutics 公司的 Dalvance(TM)（达巴万星，dalbavancin），用于治疗金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌所致的皮肤和皮肤结构感染。达巴万星是根据《FDA 安全和创新法案》"即刻鼓励抗生素开发 (GAIN)"编而当选"感染性疾病认定产品"的首个获批药物。该药将静脉输注 1000 mg，1 周后静脉使用 500 mg。2014 年 4 月，FDA 抗感染药物顾问委员会建议达巴万星用于这些适应症（见 2014 年 4 月 1 日《汤森路透药物新闻》）。EMA 在去年年底受理了达巴万星的 MAA 后展开评审（见 2013 年 12 月 24 日《汤森路透药物新闻》）（FDA 新闻稿和 Durata Therapeutics 新闻稿）。 FDA 批准 EPANOVA 治疗高甘油三酯血症 FDA 批准了 Epanova(R)（ω-3-羧酸）作为治疗重度高甘油三酯血症成人的饮食辅助。AstraZeneca 公司分部 Omthera Pharmaceuticals 于 2013 年 7 月提交了 NDA（见 2013 年 7 月 10 日《汤森路透药物新闻》）。AstraZeneca 公司计划在其他市场为此适应症提交上市申请，将开展 III 期研究（EpaNova 减轻高甘油三酯血症高 CV 风险患者的他汀残留风险的结局研究；ClinicalTrials.gov 标识号 NCT02104817），检查 Epanova 与他汀类药物的合用。预计该实验将于 2014 年 5 月开始，将招募 28890 例有动脉粥样硬化心血管疾病风险的患者。这项试验的数据有望为支持开发 ω-3-羧酸与他汀类药物的固定剂量复方药提供支持（AstraZeneca 新闻稿）。 世界 MS 日：干细胞疗法、小分子和生物标记物的新近发明 从 2009 年开始，多发性硬化国际联盟（MSIF）及其成员 MS 协会每年组办一次"世界 MS 日"，这一运动旨在提高全球对多发性硬化（MS）的意识。将在全球范围举办各种活动，关注的主题是渠道，这就是说不仅要有建筑场地的物理渠道，还要有药物、信息和治疗的渠道，以及与无 MS 患者相同的社会和经济机会。 该病是中枢神经系统的一种慢性炎症性疾病，特点是脱髓鞘和神经退行性变，症状丰富多样，严重程度轻重不一。该病的发生通常始于神经系统功能障碍发作，加重的常见症状包括麻木、刺痛、无力、平衡受损、视力模糊、复视、眩晕及膀胱或肠道功能障碍。世界卫生组织估计全球有 200 百万人患有 MS。 我们在下文报道了小分子和干细胞治疗 MS 试验模型中的最新喜人结果，并鉴定出区别 MS 复发期和缓解期的生物标记物。 干细胞疗法诱发病毒 MS 模型的神经恢复 小鼠 MS 模型中 CNS 持续病毒感染诱发炎症介导脱髓鞘，脊髓内移植人胚干细胞源性神经前体细胞（hNPC）与持久的临床恢复相关。用小鼠肝炎病毒 JMH 毒株感染小鼠，造成后肢麻痹、脱髓鞘和神经炎症。hNCP 治疗之后，临床疾病严重程度减轻，移植后 6 周以后运动技能改善。hNPC 使移植后存活了 1 周左右。小鼠脊髓也显示神经炎症和脱髓鞘减轻。短暂出现移植细胞似乎具有免疫调节作用，包括脊髓内 CD4+CD25+FOXP3+ 调节 T 细胞；这些细胞部分通过分泌转化生长因子（TGF）β-1 和β-2 而起作用（Chen, L. et al. Stem Cell Rep 2014, Advanced publication）。 PHARMAXIS 公司 LOXL2 抑制剂治疗纤维化前景展现 Pharmaxis 公司目前正在开发同工酶赖氨酰氧化酶样蛋白 2（LOXL2）抑制剂，拟用于口服治疗纤维化和癌症，近日在 ATS 大会上报告了这一系列小分子的首批临床前数据。 LOXL2 是纤维化高度上调所致特发性非纤维化的潜在靶标。一种称为 PXS-5120A 的化合物，针对 LOXL2 的 IC50 值为 10 nM，选择性分别是 LOX 和其他胺氧化酶的 200 倍和 500 倍。还发现良好的全身暴露量和 ADME。在 CCl4 诱发纤维化小鼠模型中，PXS-5120A 是有效的抗纤维化化合物，正如天狼星红和 α-平滑肌肌动蛋白染色所见。博莱霉素诱发肺纤维化小鼠中，使用 Ashcroft 评分测量，使用 5 和 15 mg/kg 剂量的 PXS-5120A 前药、LOXL2 抑制剂 PXS-5129A，明显减轻了肺纤维化，其作用呈剂量依赖性。还观察到胶原评分及 α 平滑肌肌动蛋白染色降低。预计将于 2015 年开始 I 期试验（Schilter, H. et al Int Conf Am Thorac Soc (May 16-21, San Diego) 2014, Abst A6669）。

作者：不详　来源：汤姆森路透

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