感染 TAIGEXYN 在台湾获批治疗 CAP TaiGen Biotechnology 公司的 Taigexyn(R)（奈诺沙星，nemonoxacin）口服制剂 (500 mg) 治疗社区获得性细菌性肺炎 (CAP) 获得了台湾的批准。台湾是首个为 Taigexyn 颁发上市许可的地区。该药去年 4 月还在中国大陆报批，目前正在此接受评审。Taigexyn 属于广谱非氟化喹诺酮类抗生素，口服和静脉剂型都有。TaiGen 公司对 1280 多例受试者实施了 Taigexyn 的多中心多国试验。迄今为止，临床试验表明 Taigexyn 对耐药菌有活性，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐喹诺酮 MRSA 及耐喹诺酮肺炎链球菌。台湾和中国大陆正在进行 CAP 静脉制剂的临床开发。TaiGen 公司于 2012 年将 Taigexyn 在中国大陆的独家权利对外授权给 Zhejiang Medicine 公司（浙江医药）。该公司今年 1 月还将俄罗斯联邦、独立国家联合体及土耳其的独家权利对外授权给 R-Pharm 公司。其他地区的合作也在讨论之中（TaiGen Biotechnology 新闻稿）。 胃肠疾病 DYAX 公司扩展 KALBITOR 的使用获 FDA 批准 FDA 已经批准了 Dyax 公司的 Kalbitor(R)（艾卡仑肽，ecallantide）扩展适应症，这种血浆激肽释放酶的肽抑制剂用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE) 发作，包括年满 12 岁的患者（见 2010 年 2 月 3 日《汤森路透药物新闻》）。支持此次批准扩展说明书的是以前两项已完成的 III 期安慰剂对照研究（称为 EDEMA3 和 EDEMA4）的结果，以及研究 DX-88/19 的结果，Kalbitor 首次获批时 DX-88/19 仍在进行之中（ClinicalTrials.gov 标识号分别为 NCT00262080、NCT00457015 和 NCT00456508）。对年满 12 岁儿童患者的疗效和安全性与对成人人群的相近（Dyax 新闻稿）。 肌肉骨骼及结缔组织疾病 FDA 批准 OTEZLA 治疗活动性牛皮癣 FDA 已经批准了 Celgene 公司 Otezla(R)（阿普斯特，apremilast）治疗活动性牛皮癣关节炎成人患者。阿普斯特是唯一获 FDA 批准的皮癣关节炎口服治疗药，作用机制与通过细胞内抑制磷酸二酯酶 4 (PDE4) 的其他获批治疗药不同。预计该药将于本月发售。批准根据的是 3 项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（PALACE-1、-2 和 -3），这 3 项试验的实施对象是缓解疾病抗风湿药 (DMARD) 和/或生物制剂不能充分控制的活动性牛皮癣关节炎成人患者（ClinicalTrials.gov 标识号分别为 NCT01172938、NCT01212757 和 NCT01212770）。75% 以上患者以前仅用过 DMARD 治疗，22% 患者以前用过生物制剂治疗。阿普斯特合用或不合用 DMARD 治疗，与安慰剂合用或不合用 DMARD 相比，使牛皮癣关节炎的症状体征改善较大，如第 16 周时出现 ACR20 缓解的患者比例所证明。在 PALACE-1 中，38% 阿普斯特 30 mg 每日两次治疗患者在第 16 周取得 ACR20 缓解，而安慰剂治疗患者仅有 19%。PALACE-2 和 PALACE-3 观察到的结果一致。3 项研究在第 16 周均观察到 ACR50 和 ACR70 缓解改善。第 16 周时，阿普斯特治疗患者的疼痛和肿胀关节计数与安慰剂相比下降。与安慰剂相比，阿普斯特治疗使第 16 周所测量的 7 个 ACR 分量表均有改善。疾病相关躯体功能也见改善。阿普斯特治疗使原有指炎和肌腱骨止点炎症状患者的这两种炎症改善。临床试验中，最常见不良事件大多发生在治疗头 2 周，继续用药一般可随时间缓解。使用阿普斯特 30 mg 每日两次的患者至少 2% 报告有不良反应，最晚到第 16 周观察到比安慰剂治疗患者至少高 1% 的不良反应有腹泻、恶心、头痛、上呼吸道感染、呕吐、鼻咽炎和上腹痛。因任何不良反应而停用治疗的患者比例，使用阿普斯特 30 mg 每日两次的患者为 4.6%，使用安慰剂的患者为 1.2%。导致阿普斯特 30 mg 每日两次最长治疗 16 周患者停药的最常见不良反应为恶心 (1.8%)、腹泻 (1.8%) 及头痛 (1.2%)。在这 3 项 PALACE 研究中，1.0% 阿普斯特治疗患者报告有抑郁症或抑郁情绪，而安慰剂治疗患者为 0.8%；0.3% 阿普斯特治疗患者因抑郁症或抑郁情绪而停止治疗，安慰剂治疗患者无人停止治疗。PALACE 研究中，10% 阿普斯特治疗患者、3.3% 安慰剂治疗患者报告体重减轻 5% – 10%。建议使用阿普斯特的患者定期检查体重。本品的说明书并未要求实验室常规监测。FDA 已责成按上市后要求登记妊娠用药情况（Celgene 新闻稿；FDA 新闻稿）。 PALACE-4 目前还在检查阿普斯特治疗 DMARD 首治患者的安全性和疗效（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01307423）。 精神疾病 MERCK & CO. 公司报告 MK-1064 的临床前和 I 期数据 对 Merck & Co 公司 MK-1064 开展了临床研究评价其活性，这种选择性阿立新 (orexin) OX2 受体拮抗剂 (2-SORA) 拟用于治疗失眠症。MK-1064 作用于 OX2 受体的 IC50 为 18 nM。此外，该药对大鼠、犬和猴表现出中度清除作用，t1/2 较短，对大鼠和犬有中度口服生物利用度，对猴的口服生物利用度可以接受。口服 MK-1064 使活动相大鼠的 Δ 波活动度降低，快速眼动睡眠减少（Roecker, A.J. et al 247th ACS Natl Meet (March 16-20, Dallas) 2014, Abst MEDI 33; Roecker, A.J. et al ChemMedChem 2014, 9(2): 311）。 调节大鼠使用 MK-1064 的 Cmax 和 AUC 值分别为 2.3 mcM 和 9 mcM.h，人 OX2 受体的 Ki 和 IC50 分别为 0.5 和 18 nM。MK-1064 对小鼠、大鼠、犬和猴表现出良好的睡眠疗效，睡眠结构的改变相似。此化合物减少了 Δ 波活动度，增加了非快速和快速眼动。在犬的试验中，suvorexant 和 OX2 受体激动剂治疗的睡眠结构相似，Cmax 值分别为 0.82 和 0.3 mcM。未观察到遗传毒性，4 天毒性研究及犬的心血管研究（剂量水平分别为 750 和 170 mg/kg）未见发现。在一项临床试验中，健康志愿者接受的 MK-1064 剂量为 5 – 200 mg/kg。t1/2 和 tmax 值范围分别介于 1.6 – 4.0 和 1.0 – 2.0 小时，观察到 MK-1064 的嗜睡加重、警觉度降低，呈剂量依赖性和时间限制性。犬 (90 nM) 和罗猴 (130 nM) 使用 100 mg 剂量 MK-1064 的 Cmax 值相近（Roecker, A.J. et al. 247th ACS Natl Meet (March 16-20, Dallas) 2014, Abst MEDI 223）。 肾–泌尿系统疾病 SAMSCA 治疗常染色体显性多囊肾病在日本获批 Otsuka Pharmaceutical 公司 Samsca(R)（托伐普坦，tolvaptan）获得监管批准，用于治疗常染色体显性多囊肾病 (ADPKD)。本品 7.5-mg 和 15-mg 剂型已获批扩展用于此补充适应症。30 mg 新剂型用于此适应症也已获批。Samsca 目前已在美国、欧盟和加拿大获批治疗低钠血症（见 2009 年 5 月 22 日和 2009 年 8 月 5 日《汤森路透药物新闻》），在日本获批治疗心衰的容量过度负荷。托伐普坦治疗 ADPKD 在欧洲寻求监管批准的申请已经受理，正在接受评审（见 2013 年 12 月 27 日《汤森路透药物新闻》）（Otsuka Pharmaceutical 新闻稿）。 呼吸系统疾病 PFIZER 公司报告发现新型 CRTH2 拮抗剂 以 Pfizer 公司为基地的科学家们介绍发现了醋酸异喹啉吲哚并用临床前研究确定了其特点，这种类前列腺素 DP2 受体（Th2 细胞上表达的化学吸引剂受体 – 同源分子，CRTH2）可用于治疗变应性炎症疾病。CRA-680 便是这样一种化合物，表现出有利的药动学及良好的活体内和活体外疗效。 CRTH2 拮抗剂 CRA-898 是在以前的研究中识别出来的，属于一种醋酸异喹啉吲哚，在啮齿动物中具有良好的口服暴露量，但在更高级哺乳动物中却没有。研究人员从 CRA-898 开发了新的异喹啉亚类物质，以找到药动学 (PK) 改善的化合物。这一努力促成发现了 CRA-680，在恶唑酮诱发接触性超敏反应小鼠模型中筛查时口服 3 mg/kg有效。CRA-680 在大鼠、犬和猴中表现出可接受 PK。清除率分别为 18、5.6 和 6.1 mL/min/kg；半衰期分别为 2.7、3.4 和 4.1 小时；稳态分布容积分别为 1.2、0.7 和 0.95 小时；口服生物利用度分别为 20%、32% 和 69%。在鼠笼尘螨诱发气道变应性疾病模型中，CRA-680 (40 mg/kg q.d.) 使嗜酸性粒细胞性炎症明显减轻，支气管肺泡灌洗 (BAL) 液总细胞结构明显减少，但仅限于嗜酸性细胞和淋巴细胞，巨噬细胞未减少。在一个卵清蛋白致敏豚鼠过敏原激发模型中，激发 24 小时后 CRA-680 (20 mg/kg b.i.d.) 明显减少了 BAL 液中细胞结构和嗜酸性细胞数量。Ascaris-诱发气道支气管收缩和卡巴胆碱诱发高反应性绵羊模型中，CRA-680 (3 mg/kg i.v. b.i.d.) 阻断了后期过敏性气道支气管收缩和高反应性。CRA-680 的安全性分析显示活体外细胞色素 P450 抑制作用较轻、无致突变潜能，对心脏钾通道无抑制作用。该药对 CRTH2 的选择性也较高（Kaila, N. et al J Med Chem 2014, 57(4): 1299）。

作者：不详　来源：yl34511线路中心研究总院有限公司

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