FDA 批准 COMPLERA 用于 HIV 患者从稳定方案换药 FDA 已经批准了 Gilead Sciences 公司的单片 HIV-1 方案 Complera(R)（恩曲他滨/盐酸利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯）使用稳定抗逆转录病毒方案达到特定病毒学抑制（HIV RNA < 50 拷贝/mL）成人患者，从而取代其目前的抗逆转录病毒治疗方案。Complera于 2011 年首次获批用于首治患者，将一个完整疗程的三种抗逆转录病毒药合成一片，每日用药一次即可。换用 Complera 的患者应无病毒学失败史，至少 6 个月已经抑制了病毒载量，属于首次或第二次使用抗逆转录病毒药，目前或以前不对 Complera 成分耐药。确定了 Complera 对使用含利托那韦增效蛋白酶抑制剂稳定方案达到病毒学抑制（HIV RNA < 50 拷贝/mL）患者的疗效。SPIRIT（研究 106）的临床数据支持其批准，这项随机开放 III 期研究中，原用含有托那韦增效蛋白酶抑制剂 (PI) 的多片 HIV 治疗药实现病毒学抑制的患者，换用为 Complera 或继续用基于 PI 的方案。该研究发现，Complera 治疗 48 周后，89% (n = 283/317) 换药患者的病毒载量低于 50 拷贝/mL，而继续用 24 周 PI 方案的患者则为 90% (143/159)。Complera 可良好耐受，很少因不良事件而停止治疗。Complera 既往临床研究中最常见副作用有头痛、抑郁障碍和失眠（均为 2%）。SPIRIT 中未识别出新的不良反应，但不良反应发生率从 2% 升高到 2.4%。Complera 说明书加框警告称有发生乳酸酸中毒/严重肝毒性伴脂肪变性及乙型肝炎急性加重的风险。此方案在欧洲以 Eviplera(R) 销售，最近也获欧洲批准用于对非核苷逆转录酶抑制剂方案 (NNRTI) 类、替诺福韦或恩曲他滨耐药无相关已知突变，或病毒载量为 100000 HIV-1 RNA 拷贝/mL 或更低的任何 HIV 感染成人患者（见 2011 年 11 月 29 日《汤森路透药物新闻》）（Gilead Sciences 新闻稿）。 VIIV HEALTHCARE 公司为 DOLUTEGRAVIR 在日本寻求批准 ViiV Healthcare 公司为其 HIV整合酶抑制剂 dolutegravir sodium 治疗 HIV 感染在日本递交申请寻求批准。Dolutegravir 是 Shionogi 和 ViiV Healthcare 两家公司研制的一种新型整合酶抑制剂。该化合物 8 月份在美国获批治疗 HIV 感染，商品名为 Tivicay(R)，而在欧洲则于 11 月获得了 CHMP 的肯定意见（见 2013 年 10 月 28 日《汤森路透药物新闻》）。该产品 9 月份在日本获得治疗 HIV 感染罕用药的认定（ViiV Healthcare 新闻稿） Dolutegravir 的专论见 Wainberg, M.A. et al. Drugs of the Future 2012, 37(10): 697。 FUSION PHARMA 公司研究人员介绍新型泛-BCR/ABL 抑制剂 PF-114 Fusion Pharma 公司及其合作公司开展了临床研究评价 PF-114 用作晚期费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 潜在治疗的活性，PF-114 是一种口服 ATP 竞争性和选择性泛 BCR/ABL 抑制剂。PF-114 对带有 T315I 突变 ABL 的 IC50 值为 0.79 nM，对其他临床相关 ABL 突变的 IC50 值介于 1.0 – 12 nM。PF-114（1 – 100 nM）浓度依赖性抑制了表达 p210-BCR/ABL 的慢性髓性白血病 (CML) 原始细胞危象 (BC) 细胞系 K-562 和 KCL-22、表达 p210-BCR/ABL 的外周血白血病前 B 细胞系 BV-173 和表达 p185-BCR/ABL 的 Ph+ B 细胞急性淋巴母细胞白血病 SUP-B15 和 TOM-1 细胞系，但未抑制 Ph-Jurkat 和 NALM-6 细胞。PF-144 抑制了表达 BCR/ABL 及其耐药突变 Ba/F3 细胞的白介素-13 (IL-3)-非依赖性生长。该化合物还抑制了未突变 BCR/ABL 和突变 BCR/ABL-T315I 的自磷酸化和底物磷酸化。PF-144 以 50 mg/kg 剂量每日一次口服 20 天，抑制了 C57BL/6N 小鼠 BCR/ABL-驱动 BCR/ABL-T315I-驱动 CML 样疾病，以 50 mg/kg 剂量经口灌服 3 周抑制了小鼠的 BCR/ABL-驱动 ALL。携带 K-562 肿瘤异种移植的裸小鼠中，PF-144 (25 mg/kg) 彻底缩小了肿瘤体积，从 500 mm3 缩小到第 10 天的 0 mm3。在 10 – 100 nM 还抑制了取自 Ph+ 患者的长期培养物 (PD-LTC)，无论是 T315I 相关还是非突变耐药性。所有活体内模型中 PF-114 的作用与泊那替尼（ponatinib，25 mg/kg）相似，并且与泊那替尼一样，亦未克服 SUP-B15 细胞的非耐药突变 (Mian, A. et al. Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 7-10, New Orleans) 2013, Abst 3907)。 KNG-I-484C 介绍为 NSCLC 的新型候选药 国立台湾大学分子医学研究所研究人员公开了 KNG-I-484C 的临床前数据，KNG-I-484C 是细胞增殖抑制剂和凋亡刺激剂。KNG-I-484C 是从毛叶假鹰爪（Desmos dumosus）根改良的毛叶假鹰爪素 C 类似物。对于非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系，该药抑制了软琼脂中的细胞增殖和集落形成。据发现，G2/M 标记物细胞周期蛋白 B1 诱发了 G2/M 静止，磷酸化组蛋白 H3 在早期是上调的。半胱天冬酶-3 和裂解的多 [ADP-核糖] 聚合酶 (PARP) 水平升高诱发了细胞凋亡。还发现该药可造成 NSCLC 细胞系中心体形成异常，微阵列数据提示早期生长反应蛋白 1 (EGR-1) 是个靶标。裸小鼠皮下注射 HI975 NSCLC 细胞后经肿瘤内注射 KNG-I-484C，抑制了肿瘤生长 (Che, T.-F. et al. 15th World Conf Lung Cancer (Oct 27-30, Sydney) 2013, Abst P1.05-011)。 FDA 批准 ORENITRAM 治疗 PAH FDA 已批准了 United Therapeutics 公司的 Orenitram(TM) (treprostinil diolamine) 缓释片治疗 WHO I 组患者的肺动脉高压 (PAH) 以改善运动能力（见 2013 年 9 月 12 日《汤森路透药物新闻》）。主要疗效研究 FREEDOM-M 证实，接受 treprostinil 每日两次患者与接受安慰剂患者相比，中位 6 分钟步行距离 (6MWD) 提高了 23 米（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00325403）。作用单一的血管扩张剂，treprostinil 对运动的作用微弱，尚未表明可加到其他血管扩张剂治疗。其他两项 III 期研究（FREEDOM-C 和 FREEDOM-C2）并未证明第 16 周的中位 6MWD 提高（分别为 11 米和 10 米）而使运动受益（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00325442 和 NCT00887978）。临床研究（安慰剂校正发生率 > 10%）中最常见的副作用是头痛、恶心和腹泻。Orenitram 现有 4 种规格（0.125、0.25、1 和 2.5 mg），每日用药两次，餐时服用，但每日总剂量可分次，每日 3 次在餐时服用（United Therapeutics 新闻稿）。 新型 CB2 激动剂对炎症性疼痛动物模型有效 Suven Life Sciences 公司报告了 2 种新型大麻素 CB2 受体激动剂 SUVN-H1211008 和 SUVN-H1107055，目前正在评价其治疗神经性和炎症性疼痛。SUVN-H1211008 和 SUVN-H1107055 都表现出良好的生物利用度，对 CB2 受体的选择性是对 CB1 受体的 1000 倍。SUVN-H1107055 在体内表现为 CB2 受体部分激动剂，EC50 为 0.4 nM，口服和静脉用药后的半衰期分别为 6.7 和 6.3 小时。炎症性和神经性疼痛动物模型都评价了这两种化合物，炎症性疼痛模型中显示疗效更大，很可能是因为疼痛炎症性介质的直接调节作用（Abraham, R. et al 43rd Annu Meet Soc Neurosci (Nov 9-13, San Diego) 2013, Abst 822.01）。 TD-6450 对基因 1A 型耐药突变效价改善 在夏威夷大岛举办的 HEP DART 2013 大会上，Theravance 公司的研究人员报告发现和评价了一种全新的第二代丙肝病毒 (HCV) 非结构蛋白 5A (NS5A) 抑制剂 TD-6450。使用多价设计，开发了对常见于基因 1a 型患者耐药突变具有改善效价的异二聚体 NS5A 抑制剂。进一步优化后就发现了先导候选药 TD-6450，对一组基因型 1a 耐药突变表现出强大活性，并明显改善了总体耐药情况。TD-6450 在治疗浓度时未见对主要细胞色素 P450 酶有抑制或诱导作用，该候选药在肝细胞中表现出较高的代谢稳定性。TD-6450 的活体外代谢稳定性提示在人体的清除率可能较低，支持每日用药一次的可能性。TD-6450 对其他类别的抗 HCV 药物表现出加和性。该药在活体内表现出不错的药动学，小鼠、犬和猴的半衰期分别为 1.7、11 和 20 小时。这些物种的清除率分别为 0.24、0.24 和 0.074 L/h/kg，生物利用度分别为 26%、76% 和 30%。这些结果支持了 TD-6450 的临床评价（Budman, J. et al HEP DART (Dec 8-12, Kohala Coast, Hawaii) 2013, Abst 99）。由单次和多次递增剂量组成的健康受试者 I 期试验计划将于 2 月份开始（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT02022306）。 RFS PHARMA 公司报告新型 DAPN 氨基磷酸酯前药对 HCV 活性有前景 RFS Pharma 公司的研究人员报告用选定的核苷酸糖开发出新型 β-D-2'-C-Me-2,6-二氨基嘌呤核苷 (DAPN) 氨基磷酸酯前药。生成了两种有潜在生物活性的核苷三磷酸 (NTP)，DAPN-TP 是带有 2'-C-甲基糖组分的主要活性代谢物。2'-C-甲基 DAPN-PD 是泛基因型，对各种丙肝病毒 (HCV) 突变都有活性，最高以 100 mcM 对取自多能干细胞的心肌细胞施以检测，未见明显的人体电压门控钾通道 K(v)11.1 (hERG) 抑制活性。DAPN-TP 和 2'-C-Me-GTP 是基因型 1b HCV-pol 的链终止子，对 HCV RNA-针对性 RNA 多聚酶 (NS5B) 的 IC50 值分别为 3.4 和 5.6 mM。以 50 mg/kg 剂量给大鼠单次口服各种 DAPN-PD，无可见不良作用。RS-1389 选为新型 DAPN-PD 先导物，要用临床试验进一步评价（Coats, S.J. et al. HEP DART (Dec 8-12, Kohala Coast, Hawaii) 2013, Abst 109）。 SIMEPREVIR 在日本、加拿大和美国面市 Medivir 公司报道，继 simeprevir 于 9 月份在日本、上个月在加拿大和美国获批后，如今已在日本、加拿大和美国开卖（见 2013 年 9 月 27 日、2013 年 11 月 21 日和 2013 年 11 月 25 日《汤森路透新闻》）。Simeprevir 每日用药一次，与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用 12 周，然后再单用乙二醇干扰素和利巴韦林治疗 12 或 36 周。Janssen-Cilag International 公司 4 月份在欧洲递交了 MAA，为治疗基因 1 型或基因 4 型慢性丙型肝炎寻求批准（见 2013 年 4 月 24 日《汤森路透药物新闻》）（Medivir News 新闻稿）。 SANOFI 和 HANMI 公司在韩国推出 ROBELITO Sanofi 和 Hanmi 公司在韩国推出了血管紧张素 II 受体阻滞剂复方药物 Robelito，用于治疗高脂血症。所推出的厄贝沙坦/阿托伐他汀剂量是 150 mg/10 mg 和 150 mg/20 mg。Robelito 适用于开了厄贝沙坦和阿托伐他汀的患者，可处理血压和胆固醇，拟用于降低心脏病风险。该药由 Sanofi 和 Hanmi 公司共同推广（Sanofi 和 Hanmi 新闻稿）。 新型 ABETA 抑制剂治疗阿尔茨海默病的鉴定 Senexis 和 Neurosolutions 公司研究者在英国公开了 SEN-1576 的开发和临床前特定，这是一种新型非肽类小分子 β-淀粉样蛋白 (Abeta) 突触毒性抑制剂，已表明可用作阿尔茨海默病的潜在神经保护剂。 Abeta 的原纤维组装可干扰突触传递，导致认知缺陷，如降低长时程增强作用 (LTP)，可阻碍记忆巩固，导致痴呆进展。阻碍 Abeta纤维形成是主要治疗目标。科学家们改良了现有化合物 RS-0406 以改善其药效、大脑渗透性和口服生物利用度，从而生成 SEN-1576。SEN-1576 能与 Abeta1-42 以浓度依赖方式结合，表面等离激元证实了这一点 (KD = 3.8 mcM)。在细胞活性检测中，SEN-1576 保护了暴露 Abeta1-42 (IC50 = 23 mcM) 的人神经细胞瘤 SH-SY5Y 细胞，疗效较母体化合物改善。大鼠的口服生物利用度良好 (56%)。静脉使用 2 mg/kg 给药头 3 个小时的大脑∶血浆平均比值为 1.65∶1，清除率较低 (15 mL/min/kg)，半衰期为 377 分钟。SEN-1576（60 mg/kg/日口服 2 周）的平均血浆浓度为 0.97 mcM，大脑平均浓度为 7.7 mcM。LTP 反应受损（用群体峰值幅度降低测量）的阿尔茨海默病啮齿动物模型中，SEN-1576 使群体峰值幅度水平补救到与对照动物相近的水平。此外，SEN-1576（5 或 20 mg/kg）改善了操作动物的行为，减少了阿尔茨海默病小鼠的杠杆切换错误。SEN-1576 并未诱导镇静或活动过度，无心血管不良作用，未影响对照大鼠的 LTP，无致突变性 (O'Hare, E. et al. Int J Neuropsychopharmacol 2014, 17(1): 117)。 专利文献中介绍了该化合物 (WO 2011144578)。 LUNDBECK 公司发现 NACHR Α 7 的大脑渗透物阳性变构调节剂 Lundbeck 及其合作公司的研究人员近日在"神经科学 2013"会议上报告了数据，发表了 Lu-AF-58801 发现和临床前特点的论文，Lu-AF-58801 是烟碱乙酰胆碱 α7 受体 (nAChR α 7) 的一种可口服大脑渗透阳性变构调节剂，效果强大且具有选择性。 阿尔茨海默病和精神分裂症时，学习和记忆相关脑区内的 α7 nAChR 表达降低。Lundbeck 化合物采集高通量筛查鉴定出一种微弱的 nAChR α7 阳性变构调节剂 (PAM)。通过结构活性建模优化，鉴定出 Lu-AF-58801。Lu-AF-58801 对 nAChR α7 的 EC50 为 0.9 mcM，在有效剂量时具有选择性。表达人体和大鼠 nAChR α7 的乙酰胆碱刺激爪蟾（Xenopus）卵母细胞中，Lu-AF-58801 显示出浓度依赖性 PAM 活性，EC50（峰）值分别为 1400 和 1000 nM，EC50 (AUC) 值分别为 1600 和 1000 nM。大鼠受体中控制乙酰胆碱反应的折叠最高调节高得多。大鼠中，Lu-AF-58801（10 mg/kg 口服）迅速吸收，口服生物利用度较高，为 70%，大脑 : 血浆之比为 0.15，半衰期为 1 小时。该药无细胞毒性，对其他通道的电活性作用有限，但有趋势表明，高浓度时 (10 mcM) 人体内向整流钾通道 K(ir) 2.1 增加 (33 +/- 22%)，L-型电压门控钾通道 Ca(V) 1.2 电流 (35 +/- 8%) 减弱。啮齿动物亚慢性使用苯环利定 (subPCP) 诱发了精神分裂症样认知功能障碍。新目标认知测验中，使用 subPCP 诱发了新目标探查缺陷。Lu-AF-58801 以剂量依赖方式减弱了 PCP 诱发缺陷，特别是在 30 mg/kg (P < 0.05) 时。组织学表明啮齿动物大脑内游离药物水平低，预计单用就可调节 nAChR α7 活性（Bastlund, J.F. et al. 43rd Annu Meet Soc Neurosci (Nov 9-13, San Diego) 2013, Abst 580.08; Eskildsen, J. et al. Bioorg Med Chem Lett 2013, Advanced publication）。 FDA 批准 XIAFLEX 治疗 PEYRONIE 病 FDA 批准了在研生物制剂 Xiaflex(R)（可被胶原酶消化的蛋白质 [CCH]）治疗 Peyronie 病（2013 年 8 月 29 日《汤森路透药物新闻》）。Xiaflex 是首个也是唯一一个获 FDA 批准经证明对 Peyronie 病有效的治疗药，对象是开始治疗时有可扪及斑块且弯曲畸形 30 度以上的男性。批准根据的是 IMPRESS（Peyronie 病大幅缩减术疗效和安全性研究的调查），这项双盲、安慰剂对照 III 期研究评估了 Xiaflex 治疗 Peyronie 病。IMPRESS I 和 IMPRESS II 中，Xiaflex 组受试者与安慰剂组受试者相比，第 52 周时阴茎弯曲畸形的平均百分比变化和 PDQ 烦扰维度评分平均变化这两个共同主要终点都达到统计学意义。据认为，Xiaflex 是通过打破造成弯曲畸形的胶原积累而对 Peyronie 病奏效。每个 Peyronie 斑块内每次注射的 Xiafle 剂量是 0.58 mg，每个疗程内最多允许注射 8 次（4 个治疗周期）。建议每个治疗周期注射 2 次后行阴茎塑形手术，以进一步破坏斑块。FDA 的批准促使 Auxilium Pharmaceuticals 公司向 BioSpecifics Technologies 公司支付了 200 万美元里程碑付款，BioSpecifics 也将收取 Auxilium 公司出售 Xiaflex 治疗 Peyronie 病净销售额较低的两位数提成。Xiaflex 已经在美国、欧盟（名为 Xiapex）、加拿大和澳大利亚获批治疗有可触及条索的 Dupuytren 挛缩成人患者。Xiaflex 用于 Dupuytren 挛缩成人于 2010 年首次获 FDA 批准时，Auxilium 公司为其制定了风险评价和减轻策略 (REMS)。该公司如今已经更新了该药的 REMS及"确保安全使用措施 (ETASU)"，将其用于开始治疗时有可触及斑块且弯曲畸形在 30 度以上的 Peyronie 病男性。Xiaflex 用于两种批准适应症在美国都获得罕用药认定（Auxilium Pharmaceuticals 新闻稿；BioSpecifics Technologies 新闻稿；FDA 新闻稿） 该产品的综述见 Kaplan, F.T.D. Drugs Today 2011, 47(9): 653。

作者：不详　来源：汤姆森路透

• ·联系我们
• ·药物非临床评价研究中心
  （国家广州新药安全评价研究重点实验室）
• ·广药总院有限公司现任领导
• ·广药总院有限公司简介
• ·药物制剂研究开发中心
  （广州市控释制剂研究开发中心）
• ·广药总院管理架构
• ·实验动物研究开发中心
  国家犬类实验动物种子中心、广东Beagle犬种质资源研发中心
• ·创新药物研究开发中心
• ·广药总院专家队伍
• ·天然药物研究开发中心
• ·广药总院成为国内唯一的
  “沈阳药科大学研究生教育南方教学基地”
• ·技术服务
• ·yl34511线路中心研究总院有限公司首席科学家姚开泰院士
• ·恭贺我院首席科学家姚开泰院士八十华诞
• ·中药提取物
• ·医药信息研究中心
• ·技术转让
• ·药物分析研究开发中心
• ·yl34511线路中心研究总院有限公司2018年上半年招聘需求计划
• ·产品销售